人工结晶肽折叠中的空间拉链相互作用

空间拉链是一种特殊类型的疏水性堆积结构，形成于淀粉样蛋白和类似原纤维中肽β-折叠的两个相邻层之间。这些结构在淀粉样原纤维的稳定性和增殖中发挥着至关重要的作用，并且可以帮助设计新的基于肽的材料。然而，由于β-折叠肽的强烈聚集倾向，制造人工立体拉链具有挑战性。这通常会导致凝胶和原纤维的形成，从而难以获得晶体形式的结构。

现在，在《化学学会杂志》上发表的一项新研究中，由东京工业大学(Tokyo Tech)副教授 Tomohisa Sawada 领导的日本研究人员提出了一种构造结晶人造立体拉链的新方法。

“虽然之前的研究表明，源自天然蛋白质序列的肽片段表现出空间拉链结构，但它们的从头设计很少被研究，”Sawada 博士解释道。

研究人员首先制备定制的Boc-3pa-X 1 -3pa-X 2 -OMe四肽结构，其中Boc指叔丁氧基羰基，3pa代表β- (3-吡啶基)-ʟ-丙氨酸，OMe是甲氧基， X 1和X 2表示疏水性氨基酸，即丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸。四肽结构的设计使得吡啶基和疏水性氨基酸基团在肽主链的两侧形成侧链。肽序列中残基的这种特定排列对于结晶状态下空间拉链的形成起着至关重要的作用。

将四肽片段与金属盐(Zn(NCS) 2、AgNTf 2或AgOTf)一起引入微管中并在室温下孵育。这些盐能够在肽的吡啶基和金属离子之间形成可逆配位键。从本质上讲，这种相互作用阻止了β-折叠肽的不可控制的聚集，从而导致含有空间拉链的针状晶体的形成。

通过使用肽中疏水性氨基酸的不同组合，研究人员构建了各种空间拉链结构。含有甲基侧链的疏水性氨基酸，如丙氨酸、缬氨酸和亮氨酸基团，产生 1 类空间拉链，肽主链彼此平行排列。此外， β-折叠之间的相互作用类型取决于疏水性氨基酸中烷基侧链的空间体积。例如，含有丙氨酸的四肽结构具有较小的甲基侧链，通过叉指表现出互锁结构。相反，当疏水性氨基酸的烷基侧链较大时，如缬氨酸和亮氨酸，β-折叠通过疏水性接触连接。

值得注意的是，研究人员首次观察到 3 级立体拉链。这些独特结构的出现是由于疏水性氨基酸具有烷基以外的侧基，例如苏氨酸和苯丙氨酸。在这些拉链中，两个β-折叠面向同一方向，增加了立体拉链构型的多样性。

最后，研究人员利用五肽片段将该系统扩展到旋钮孔型拉链。“迄今为止，基于空间拉链的肽材料的设计仅限于生物系统。目前的结果为基于这些结构的人工肽材料的设计开辟了一条新途径。”Sawada 博士评论道。

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