CAR T细胞有前景的靶标有助于癌症欺骗免疫系统

圣裘德儿童研究医院的研究结果正在使癌症免疫治疗领域向治疗脑肿瘤和实体瘤更近了一步。St. Jude 的科学家在原理验证实验中验证了一种称为 78-kDa 葡萄糖调节蛋白 (GRP78) 的细胞免疫治疗靶点。研究小组还发现了一种抵抗机制，一些肿瘤会诱骗抗癌免疫细胞表达 GRP78，从而关闭免疫细胞或导致它们被杀死。这项研究今天发表在《细胞报告医学》杂志上，该研究对于开发针对表达 GRP78 的各种难以治疗的脑肿瘤和实体瘤的免疫疗法具有重要意义。

对患者的免疫细胞进行重新编程以靶向癌症已成功对抗白血病，但未能成功对抗脑肿瘤或实体瘤。这些重新编程的细胞被称为嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞，其目标是癌细胞而非健康细胞上表达的特定蛋白质。这种靶向使 CAR T 细胞免疫疗法能够选择性地杀死肿瘤，同时保持健康组织不受伤害。阻碍 CAR T 细胞在脑部和实体瘤中取得成功的一个困难是确定这些癌症的良好靶点。

“我们发现 GRP78 是一个很好的 CAR T 细胞靶点，”圣裘德骨髓移植和细胞治疗系的资深共同通讯作者Giedre Krenciute博士说。“我们在多种脑部和实体瘤类型中发现了高 GRP78 表达，包括成人胶质母细胞瘤、弥漫性内源性脑桥胶质瘤 (DIPG)、骨肉瘤、三阴性乳腺癌和尤文肉瘤，但我们的治疗效果参差不齐。”

研究人员创建了靶向 GRP78 的 CAR T 细胞，该细胞在细胞和小鼠模型中成功杀死了多种类型的癌症，但存在显着差异。研究人员预计，较高水平的 GRP78(更多目标蛋白)将使 CAR T 细胞更容易定位并摧毁癌症;然而，事实并非如此。科学家们发现 GRP78 的数量与 CAR T 细胞杀死癌症的能力之间没有关系。

“我们表明，传统的靶向表达方法并不意味着同等的反应，”共同通讯作者、圣犹达骨髓移植和细胞治疗系医学博士Paulina Velasquez说。“GRP78 似乎是一个特殊的目标，它没有像我们预期的那样做出反应，这使其成为一个有前途但复杂的候选者。”

肿瘤欺骗了 CAR T 细胞

第一作者 Jorge Ibanez 博士说：“我们预计抗原 [GRP78] 表达水平完全相同的两种不同肿瘤会以相同的方式受到 CAR T 细胞疗法的影响，但事实并非如此。”圣裘德骨髓移植和细胞治疗部。“相反，我们发现某些肿瘤细胞类型正在改变 T 细胞激活和 T 细胞 GRP78 表达。”

Ibanez 发现耐药肿瘤细胞类型正在改变 CAR T 细胞。肿瘤细胞导致靶向 GRP78 的 CAR T 细胞在 CAR T 细胞表面表达 GRP78。T 细胞上的 GRP78 越多，它们的活性就越低，从而降低了它们的抗癌活性。此外，保持活跃的 CAR T 细胞靶向并杀死在其表面表达 GRP78 的对应细胞。

实际上，耐药肿瘤正在欺骗 CAR T 细胞。这些肿瘤举起了 GRP78 的旗帜，说：“我在这里”，然后说服接近的 T 细胞举起自己的 GRP78 旗帜。这会诱使 CAR T 细胞互相杀死或放弃，从而使肿瘤相对毫发无伤。

通过这些实验，St. Jude 小组揭示了 GRP78 棘手的生物学特性。鉴于该蛋白存在于许多难以治疗的肿瘤类型中，因此它仍然是一个诱人的靶点。研究结果表明，科学家需要扩大对这种新发现的与 T 细胞相互作用的理解，以开发出可行的 GRP78 靶向免疫疗法。尽管如此，如果可以的话，这些 CAR T 细胞可能广泛适用于多种肿瘤细胞类型。

“我们总是需要寻找新的靶点来改善癌症治疗，”克伦丘特说。“我们从生物学角度发现，GRP78具有潜力，但与之前的癌症相关分子不同。我们表明，当科学家开发下一代 CAR T 细胞疗法时，我们需要认识到并非所有靶标都是相同的。”

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