第三代抗CD19CART细胞在B细胞淋巴瘤1期临床试验中显示疗效且无神经性

马拉汉医学研究所与惠灵顿兆泰疗法有限公司合作今天宣布了其新型第三代抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法的 1 期剂量递增试验结果，该试验结果将在美国血液学会上公布(ASH) 年会于 12 月 11 日下午 3 点在圣地亚哥举行。

具有 CD28 共刺激结构域的抗 CD19 CAR T 细胞，例如 axicabtagene ciloleucel 和 brexucabtagene autoleucel，是治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤最有效的 CAR T 细胞疗法之一，但与神经性(免疫效应细胞)相关大约一半的接受者患有相关神经性综合征 (ICANS)，高达 90% 的接受者患有细胞因子释放综合征 (CRS)。

Malaghan研究所和惠灵顿兆泰疗法有限公司开发了第三代自体抗CD19 CAR T细胞产品，该产品将CD28与Toll样受体2(TLR2)共刺激结构域相结合。在临床前研究中，与单独使用 CD28 共刺激的 CAR 相比，添加 TLR2 结构域可以维持或提高疗效，同时降低与 CRS 和 ICANS 相关的促炎细胞因子 IFN-γ 和 GM-CSF 的产生。

21 名患有复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者在 1 期试验(ENABLE，ClinicalTrials.gov NCT04049513)的剂量递增队列中接受治疗，并完成了主要随访期。中位年龄为 57 岁，19% 为毛利人，参与者中位接受过四种既往治疗。

在 5 × 10 4至 1 × 10 6 CAR T 细胞/kg 的剂量下，没有发生剂量限制性性。13 名患者(62%)发生 1 级或 2 级 CRS;未发生严重(≥3级)CRS。值得注意的是，没有发生任何级别的 ICANS。所有剂量水平均出现临床缓解，3 个月完全缓解率为 52%。WZTL-002 CAR T 细胞扩增强劲。建议2 期剂量范围为 5 × 10 5至 1 × 10 6 个细胞/kg。此后，又有四名患者在剂量扩展队列中接受了该剂量的治疗，并已达到 DLT 评估时间点;在这四名另外的患者中，没有发生≥3级的CRS或任何级别的ICANS。

“基于 CD28 的抗 CD19 CAR T 细胞疗法没有神经性，这一点是值得注意的。添加细胞内 TLR2 结构域与 CD28 和 CD3δ 会改变 CAR T 细胞细胞因子谱，并可能解释我们的临床发现。”Malaghan 研究所临床主任兼首席研究员 Robert Weinkove 博士说。

“我们正在招募一个剂量扩展队列，其中包括门诊管理和 WZTL-002 CAR T 细胞的自动化生产。这有助于我们为 2024 年初的 2 期试验做好准备，以评估更多患者的疗效和安全性。”

最初的含有 TLR2 的 CAR T 构建体是在中国广州生物医药与健康研究院与湖南兆泰医疗集团合作开发的。2017年，马拉汉研究所和湖南兆泰医疗集团合资成立了惠灵顿兆泰疗法有限公司，旨在为国际市场开发这项技术。结合CD28和TLR2共刺激的自体抗CD19 CAR T细胞疗法WZTL-002的临床试验于2019年开始。2023年，惠灵顿兆泰疗法有限公司与Dr. Reddy's Laboratories签订许可协议，开发CAR T-结合该构建体的细胞疗法。

惠灵顿兆泰疗法有限公司执行董事 Peter Lai 表示：“这些结果是我们新型 CAR T 技术开发和全球 CAR T 疗法未来的又一个令人兴奋的里程碑。”

“将 CAR T 细胞疗法扩展到主要制药公司尚未涉足的市场存在巨大的需求和机会。WZTL-002 副作用的减少为解决这一未满足的需求创造了一个充满希望的机会。”

剂量扩展队列研究的目标之一是与新西兰公司 BioOra Limited 合作，将 CAR T 细胞制造转移到自动化平台上。BioOra 董事会成员兼 CAR T 细胞疗法先驱 Carl June 教授表示，ENABLE 试验的 1 期 CAR T 数据是表达 CD19 的淋巴瘤的治疗向前迈出的一步。

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