一个大脑类器官关于自闭症的故事

人类大脑是否存在最终导致自闭症的致命弱点?借助结合了大脑类器官技术和复杂遗传学的革命性新颖系统，研究人员现在可以在人脑类器官内并行并在单细胞水平上全面测试多种突变的影响。这项技术由奥地利科学院分子生物技术研究所 (IMBA) Knoblich 小组和苏黎世联邦理工学院 Treutlein 小组的研究人员开发，可以识别自闭症谱系障碍背后的脆弱细胞类型和基因调控网络。这种创新方法为挑战人类大脑的最复杂疾病之一提供了无与伦比的洞察力，为自闭症临床研究带来了急需的希望。自然。

与其他动物相比，人类的大脑有自己的思想。为了发育，人类大脑依赖于人类独特的过程，使我们能够构建错综复杂的分层和连接的皮层。这些独特的过程也使人类更容易出现神经发育障碍。例如，许多具有患自闭症谱系障碍(ASD)高风险的基因对于皮质发育至关重要。尽管临床研究已经表明多种基因突变与自闭症之间存在因果关系，但研究人员仍然不明白这些突变如何导致大脑发育缺陷——而且由于人类大脑发育的独特性，动物模型的用途有限。“只有人类大脑模型才能概括人脑的复杂性和特殊性，”该研究的通讯作者之一、IMBA 科学总监 Jürgen Knoblich 说道。

为了帮助破解这个黑匣子，IMBA 和苏黎世联邦理工学院的 Jürgen Knoblich 和 Barbara Treutlein 研究小组的研究人员开发了一种技术来筛选与自闭症相关的一整套关键转录调节基因。这一发展尤其具有影响力，因为可以在单个嵌合类器官中同时检查感兴趣的基因，标志着人体组织中复杂、高效和便捷的基因筛查时代的开始。在新开发的名为“CHOOSE”(CRISPR-人类类器官-scRNA-seq)的系统中，类器官中的每个细胞最多携带一个特定 ASD 基因的突变。研究人员可以在单细胞水平上追踪每个突变的影响，并绘制每个细胞的发育轨迹。“通过这种高通量方法，我们可以系统地灭活一系列致病基因。随着携带这些突变的类器官生长，我们分析了每种突变对每种细胞类型发育的影响， ”该研究的第一作者、共同通讯作者 Chong Li 说道，他是 Knoblich 小组的博士后研究员。

高通量系统方法

借助 CHOOSE 系统，IMBA 和苏黎世联邦理工学院团队将致病基因的研究向前推进了一大步，为研究人员提供了一种多功能、高通量的方法，可应用于任何疾病和任何人类模型系统。重要的是，与传统的遗传功能丧失方法相比，CHOOSE 大大加快了分析速度。“我们可以在一次实验中看到每个突变的结果，因此与传统方法相比，我们使用了几十年来只能在果蝇等生物体中实现的方法，从而大大缩短了分析时间”，Knoblich 解释道。“此外，我们仍然可以从一百年来有关致病基因的科学文献中受益。”

并行突变多个基因并跟踪其影响会产生大量数据。为了分析这个复杂的数据集，共同通讯作者 Barbara Treutlein 和她在苏黎世联邦理工学院的团队使用了定量生物信息学和机器学习方法。“使用这种高通量单细胞表达数据，我们可以量化给定细胞类型是否由于给定突变而更加丰富或更少，并且我们还可以识别通常或明显受每个突变影响的基因组。通过比较所有基因突变，我们可以重建这些与疾病相关的遗传扰动的表型景观， ”Treutlein 解释道。

在发展过程中了解自闭症

利用 CHOOSE 系统，研究人员发现 36 个基因的突变(已知会使携带者处于自闭症的高风险中)会导致发育中的人类大脑中特定的细胞类型发生变化。他们发现了通过称为“基因调控网络”或GRN的常见网络调节的关键转录变化。Li 解释说，GRN 是一组分子调节因子，它们相互作用以控制特定的细胞功能。“我们证明，在大脑发育过程中，某些细胞类型比其他细胞类型更容易受到影响，并确定了最容易受到自闭症突变影响的网络，”他补充道。

“通过这种方法，我们了解到导致自闭症的基因具有一些共同的分子机制， ”诺布里奇说。然而，这些共同的机制可能会在不同的细胞类型中产生明显不同的效果。“某些细胞类型更容易受到导致自闭症的突变的影响，尤其是一些神经祖细胞——产生神经元的创始人细胞。事实上，自闭症的病理学可能在大脑发育的早期就已经出现。这表明，在未来研究自闭症基因时，某些细胞类型将需要更多的关注， ”李说。

版权声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！