突破性发现揭示了心脏和肌肉健康

心房颤动、心力衰竭和中风——肥厚型心肌病可导致许多严重的健康问题，是 35 岁以下人群心源性猝的主要原因。“心肌是人体的中央发动机。当然，如果您知道发动机的构造和工作原理，那么修复损坏的发动机会更容易”，Stefan Raunser 说道。“在我们的肌肉研究开始时，我们已经成功地利用电子冷冻显微镜可视化了基本肌肉构建块的结构以及它们如何相互作用。然而，这些是从活细胞中取出的蛋白质的静态图像。它们只告诉我们很少关于肌肉成分的高度可变的动态相互作用如何在其原生环境中移动肌肉”，Raunser 说。

穿过厚薄

骨骼肌和心肌通过肌节中两种类型的平行蛋白丝(细丝和粗丝)的相互作用而收缩。肌节被细分为几个区域，称为区和带，其中这些丝以不同的方式排列。细丝由 F-肌动蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白和星云蛋白组成。粗丝由肌球蛋白、肌联蛋白和肌球蛋白结合蛋白 C (MyBP-C) 组成。后者可以在细丝之间形成连接，而肌球蛋白(所谓的运动蛋白)与细丝相互作用以产生力和肌肉收缩。粗丝蛋白的改变与肌肉疾病有关。粗丝的详细图像对于制定治疗这些疾病的治疗策略非常重要，但迄今为止一直缺失。

肌肉研究的里程碑

“如果你想在分子水平上充分了解肌肉的工作原理，你需要描绘其自然环境中的组成部分——这是当今生物学研究中最大的挑战之一，传统的实验方法无法解决，”Raunser 说。为了克服这一障碍，他的团队开发了一种专门针对肌肉样本研究而设计的电子冷冻断层扫描工作流程：科学家们在极低的温度(- 175 °C)下快速冷冻由伦敦 Gautel 小组生产的哺乳动物心肌样本)。这保留了它们的水合作用和精细结构，从而保持了它们的天然状态。然后应用聚焦离子束(FIB 铣削)将样品减薄至 100 纳米左右的理想厚度，以供透射电子显微镜使用，当样品沿轴倾斜时，透射电子显微镜会获取多个图像。最后，计算方法以高分辨率重建三维图像。近年来，Raunser 的团队成功应用了定制工作流程，最近发表了两篇开创性的出版物：他们制作了第一张肌节和一种名为星云蛋白的模糊肌肉蛋白的高分辨率图像。这两项研究都为肌节中肌肉蛋白的 3D 组织提供了前所未有的见解，例如肌球蛋白如何与肌动蛋白结合以控制肌肉收缩，以及星云蛋白如何与肌动蛋白结合以稳定肌动蛋白并确定其长度。

完成绘画

在他们目前的研究中，科学家们制作了第一张跨越肌节多个区域的心脏粗丝的高分辨率图像。该研究的第一作者、多特蒙德 MPI 的 Davide Tamborrini 表示：“长度为 500 nm，这使得冷冻电子断层扫描有史以来最长、最大的结构得以实现。” 更令人印象深刻的是对粗丝分子组织及其功能的新见解。肌球蛋白分子的排列取决于它们在肌丝中的位置。科学家们怀疑，这使得粗丝能够感知和处理大量的肌肉调节信号，从而根据肌节区域调节肌肉收缩的强度。他们还揭示了肌动蛋白链如何沿着细丝运行。肌联蛋白链与肌球蛋白交织在一起，充当其组装的支架，并可能协调肌节的长度依赖性激活。

“我们的目标是有一天描绘出肌节的完整图景。本研究中粗丝的图像“只是”肌肉放松状态下的快照。为了充分了解肌节的功能及其调节方式，我们希望在不同的状态下对其进行分析，例如收缩期间”，Raunser 说。与肌肉疾病患者的样本进行比较最终将有助于更好地了解肥厚性心肌病等疾病并开发创新疗法。

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