霍林斯研究人员发现了对标准疗法耐药的乳腺癌的新靶点

MUSC Hollings 癌症中心的研究人员 认为，一些已经获得食品和药物管理局批准或目前正在进行临床试验的药物可以重新用于某些癌症对标准疗法产生耐药性的乳腺癌患者。

生物化学和分子生物学系教授兼 SmartState 讲座教授 Ozgur Sahin 博士领导了这项研究，该研究于 11 月 2 日发表在《自然通讯》杂志上。

这项研究由癌症协会研究学者资助，最初是为了调查癌症对他莫昔芬药物的耐药性，但随着研究问题开辟新途径，包括其他激素疗法和 CDK4/6 抑制剂，该研究不断扩大。CDK4/6 抑制剂是阻止癌细胞增殖的靶向疗法。

结果是对某些广泛使用的疗法为何有效的新解释 - 通过更好地了解这些常见疗法的实际作用，研究人员可以制定新的疗法，以在它们停止工作时做出反应。

癌症协会负责校外发现科学的高级副会长克里斯蒂娜·安农齐亚塔 (Christina Annunziata) 医学博士、哲学博士对这项工作表示赞赏。

“癌症协会很自豪能够支持 Sahin 博士克服 ER 阳性乳腺癌治疗耐药性的研究。这项研究强调了他理解转移复发的耐药分子机制的新方法;因此，他的研究有助于推进我们的使命，确保每个人都有机会预防、检测、治疗和生存癌症，”她说。

“这里最重要的是，这三种药物都有抑制剂，它们要么获得 FDA 批准用于不同的癌症，要么正在进行其他非癌症疾病的临床试验。”

Sahin 专注于雌激素受体阳性或 ER 阳性乳腺癌。ER 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的 75%，利用雌激素生长。患有 ER 阳性乳腺癌的女性可能会在手术后使用激素疗法来防止癌症复发，或者如果癌症已经扩散，她们可能会使用激素疗法来减缓或阻止其扩散。CDK4/6 抑制剂可在激素治疗的同时或之后使用，具体取决于具体诊断。

然而，一些患者可能会发现他们的癌症对激素治疗和 CDK4/6 抑制剂产生耐药性。

“我们在这项研究中想要做的是确定这些疗法如何发挥作用以及为什么当患者产生耐药性时它们不起作用的最初问题。第三件事是——我们如何才能让它们再次发挥作用?” 沙欣说道。

抗癌药物根据作用方式大致分为两类。细胞性药物杀癌细胞，细胞生长抑制药物减缓或阻止癌症生长。

激素疗法被归类为细胞抑制剂，因为它会阻断雌激素受体，但沙辛说，他的团队发现了激素疗法(也称为内分泌疗法)发挥作用的新机制。

“我们在这里展示的是它们实际上像化疗药物一样诱导 DNA 损伤，”他说。“这非常令人惊讶和有趣，因为我们发现这些内分泌疗法和 CDK4/6 抑制剂会通过抑制同源重组来诱导 DNA 损伤，从而导致有的 PARP 捕获和细胞亡。” 重组是 DNA 片段被破坏并重新组合以产生新组合的过程。PARP 是参与 DNA 修复的关键蛋白质。

“由于 PARP 被捕获在染色质上，转录 [将基因的指令复制到信使 RNA 上以构建蛋白质的过程] 无法发生。这超出了内分泌疗法对雌激素受体依赖性转录的已知阻断，”他解释道。

Sahin 实验室的高年级研究生、该论文的第一作者 Ozge Saatci 补充道：“我们证明这种情况正在发生，因为当我们提供标准护理疗法时，它们会诱导环 AMP。” “这些是细胞中的第二信使。它们是小分子，具有很多功能，但由于这些标准护理疗法会导致环 AMP 积累，因此它们会产生活性氧，从而导致 DNA 损伤。”

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