两款基因疗法上市商业化难于登天国内外股价均大跌丨钛媒体焦点

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图源自视觉中国

12月11日，基因编辑概念大幅走弱，截至收盘，和元生物（688238.SH）跌8.90%，三元基因（837344.BJ）跌超7%，贝瑞基因（000710.SZ）跌超6%，此外，舒泰神（300204.SZ）、睿昂基因（688217.SH）等纷纷收跌。

从资金流向上来看，周一A股基因编辑板块主力资金净流出1.71亿元，游资资金净流入2202.74万元，散户资金净流入1.49亿元。

消息面上，12月8日，美国FDA官宣批准两款治疗镰状细胞病（SCD）基因编辑疗法上市——批准生物技术公司福泰制药（Vertex）与基因编辑公CRISPR Therapeutics共同研发的基因编辑药物Casgevy（Exa-cel）上市，bluebird bio（蓝鸟生物）的基因编辑疗法Lyfgenia获批。

值得注意的是，Casgevy是首款应用“基因剪刀”——CRISPR/Cas9技术的疗法。

而在今年11月16日，基因编辑药物Casgevy已在英国正式获批上市，是全球第一个上市的CRISPR基因编辑疗法。彼时，华东师范大学生命科学学院研究员吴宇轩称，从CRISPR技术最初被发现于真核细胞中的应用到首款基因编辑药物Casgevy获批上市，只用了约10年时间，几乎突破了科学研究从原创基础研究到临床应用的时间界限。

此外，Casgevy也正在接受欧洲药品管理局（EMA）、沙特食品药品监督管理局的审评，FDA或于2024年3月30日做出是否批准其β地中海贫血适应症的决定。

“基因魔剪时代”或将开启

20世纪开始，人类通过化学疗法、放射疗法改变肿瘤细胞的DNA，扰乱肿瘤细胞的生命活动，以此消灭肿瘤。但这两种方法造成的基因变化随机且难以精准定位。随着科学技术的发展，能对基因组进行可遗传定向增删改变的基因编辑技术出现，科学家们发明了3种重要的基因编辑工具——锌指（ZFN）、TALEN、CRISPR。

其中，CRISPR推动革新了基因编辑。

CRISPR是细菌基因组内的一片由短小DNA重复片段（回文）和spacer组成的区域，当病毒首次入侵，该系统能够把病毒基因的片段整合存储在他的存储空间spacer中，经过转录和各类蛋白的处理，就会形成带有病毒基因序列的CRISPR RNA（crRNA），并引导分子切割机制对病毒基因进行切割。

而位于CRISPR基因附近或分散于基因组其他地方的Cas基因，正发挥着切割机制的“剪刀”。现已发现了Cas1-Cas10等多种类型的Cas基因，最被广泛应用的CRISPR系统是Ⅱ型CRISPR/Cas系统，即CRISPR/Cas9系统。

值得一提的是，CRISPR来源于细菌和其他微生物，CRISPR/Cas系统也是细菌对抗病毒入侵的重要免疫机制，本无法穿过核膜进入细胞核。此前，CRISPR系统的使用只停留在一些简单的系统上，不能在哺乳动物细胞中发挥作用。但是，张锋团队在Cas蛋白序列上添加了NLS，使得NLS与入核载体相互作用，便可将Cas运载进入细胞核，克服了哺乳动物细胞基因编辑的最后一个障碍。

目前，CRISPR/Cas9系统是研究最深入、应用最成熟的一种高效的基因编辑工具，在基因功能研究、模式动物构建、基因治疗，包括癌症、肝脏疾病和心血管疾病等方面具有广阔的应用前景。

之所以CRISPR/Cas9系统技术发展如此之快，一方面得益于其易于操作、设计空间大、精准度高、成本较低，另一方面是源于一定程度的监管松动，因为对于人类基因组编辑，其对靶标位点和非靶标位点的预期和非预期编辑以及长期影响，很大程度上未知，此前监管严格，但情况在去年发生了变化。

2022年3月15日，FDA发布了一项涉及人类基因组编辑的人类基因治疗产品的指导文件草案，其中最重要的一项就是长期随访制度，FDA 建议在基因编辑治疗后对患者进行至少长达15年的长期跟踪随访，以观察、监测和确定患者可能出现的各种潜在风险。

这一文件草案的发布，很大程度上帮助了CRISPR基因编辑研究从实验室走向临床。

追溯起来，CRISPR/Cas9系统技术也就是一项在十几年前才开发出来的基因编辑方法，但发展十分迅速，目前全球已有十余款CRISPR基因编辑疗法已进入临床试验阶段。

放眼海外，新锐基因编辑企业Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics、VerveTherapeutics，以及专注于基因编辑工具创新的Prime Medicine、Metagenomi等都值得关注；聚焦国内，则需观望相关基因编辑企业以及产业中上游研发服务CXO和产业链上下游。

利好兑现后，国外跌了国内跌

上周五，随着世界上第一种基于CRISPR基因编辑技术的药物被FDA批准上市，其背后的公司福泰制药、CRISPR Therapeutics却纷纷下跌，分别收跌1.07%、8.08%。

美东时间12月11日，福泰制药收涨1.75%，最新总市值918.10亿美元，CRISPR Therapeutics继续大跌6.60%，最新总市值47.88亿美元。

有意思的是进入11月份，上述两支股票就开启了拉升，其中小市值的CRISPR Therapeutics最为明显，股价持续上涨了一个多月，从10月末的38.93美元涨至12月8日盘中的76.97美元高位，接近翻倍，但随着好消息的发酵，该股也开启了大跌模式。

一个核心的原因是，市场对于前述基因编辑药物市场应用的多方面担忧，包括治疗复杂、成本高昂。

Casgevy的治疗流程与CAR-T治疗类似，首先需要对患者进行预前筛查，并收集患者自身的血液干细胞，再将这些干细胞送至生产中心进行基因编辑改造，以及安全性检查，质控通过后冷冻储藏，与此同时，患者接受输注前化疗药物白消安（Busulfan，二甲磺酸丁酯）的治疗，以清除现有骨髓，为经编辑后的新细胞让路，化疗结束后，患者接受治疗细胞的输注、移植，出院后持续进行跟踪，了解预后情况。

虽然是一次性输注，但是整个治疗过程复杂，可能需要数月甚至一年。除此之外，Casgevy也是一款“天价药”，据称市场定价为220万美元。

在美股市场，投资者对于小市值公司是否投注与利好消息所带来的预期高度相关，对于基因治疗领域的新技术，宣布概念和公布积极的临床结果，是最大的利好，一旦获批利好落地，商业化难题就会“吓退”投资者，这是CRISPR Therapeutics股价连续两个交易日大跌的重要因素。

即便如此，在这场“高端局”中，被资本市场抛弃得最狠的是同日获批基因编辑疗法Lyfgenia的蓝鸟生物，该股于8日当天大跌40.54%，本周一收涨7.34%。基于慢病毒技术的Lyfgenia，其副作用包括血液瘤，相比之下Casgevy则没有，而且Lyfgenia的价格是310万美元，比Casgevy要贵90万美元。

具体到国内，尚未有企业涉及核心产品，多在分布在产业链上。周一，相关概念股上演了一场普跌，但各种缘由却不尽然都与前述业内里程碑事件相关联，最典型的就是领跌板块的和元生物，该股盘中一度跌近13%。

顶着“基因治疗CDMO第一股”的光环，和元生物成立于2022年3月登陆科创板，公司专注于为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究等CRO服务，以及为基因药物的研发提供IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。公司已拥有15条GMP基因治疗载体生产线和20条各类细胞治疗生产线。

就在12月9日，和元生物公告称两名董事于周末内辞职——夏向龙辞去公司第三届董事会非独立董事职务，及第三届董事会审计委员会委员职务；徐媛媛辞去公司第三届非独立董事职务，第三届董事会提名委员会主任委员、战略委员会及审计委员会委员。

而和元生物本身还在经历多重考验，今年3月份以来，和元生物被大股东一路减持，而且其所处的细胞与基因治疗CGT CDMO赛道也已进入凛冬。

作为CAR-T上游企业，高光时和元生物的市值也仅177亿元，毕竟CGT疗法获批的是少数，也未必都采用生产外包模式，CGT CDMO也缺少稳定的商业化管线订单作为压舱石，在寒冬中最为脆弱。到今年，和元生物作为CXO板块的一员，也同样在经历行业的不景气，2023年前三季度，其净亏损7710万元，由盈转亏。

此外，在基因治疗领域，百奥赛图（02315.HK）基于自主开发的基因编辑技术，提供各类创新模式动物以及临床前阶段的医药研发服务；南模生物主要从事基因修饰动物模型的研发、生产、销售及相关技术服务；药康生物（688046.SH）掌握了小鼠模型相关领域基因编辑、辅助生殖操作、动物生产控制等关键技术。

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