研究人员揭示酶如何影响肌肉健康

奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)和不列颠哥伦比亚大学(UBC)的研究人员在小鼠模型中发现了PCYT2酶如何影响疾病和衰老中的肌肉健康。这些发现可能会带来针对遗传性疾病和衰老引起的肌肉退化的新疗法。

这项研究由IMBA博士后研究员DomagojCikes博士和IMBA和UBC教授JosefPenninger博士领导，发表在NatureMetabolism上，题为“PCYT2在肌肉健康和衰老中的关键作用”。

研究人员写道：“肌肉退化是遗传性疾病和衰老中导致虚弱和依赖性的最常见原因。”“阐明病理生理机制以及肌肉疾病的有效治疗方法是改善人类健康的重要目标。在这里，我们证明脂质合成酶磷脂酰乙醇胺胞苷转移酶(PCYT2/ECT)对于肌肉健康至关重要。”

CYT2被认为是乙醇胺衍生磷脂(磷脂酰乙醇胺(PE))主要合成途径中的瓶颈酶。研究人员利用患者数据并使用实验室小鼠和斑马鱼模型表明，影响PCYT2的突变是脊椎动物肌肉退化的保守标志。

报道称，基于PE的分子增强了脂质体的膜刚性，该研究的共同通讯作者、IMBA彭宁格实验室的前博士后研究员Cikes推测，这种脂质种类将在承受恒定剪切应力的组织中发挥重要作用，例如肌肉组织。“这个假设促使我选择性地消耗动物模型肌肉组织中的PCYT2并研究结果。与此同时，临床医生报告了影响PCYT2突变的患者病例。这些患者出现了一种称为复杂遗传性痉挛性截瘫的病症，这是一种严重的多症状疾病，其特征是腿部肌肉无力、僵硬和肌肉萎缩，并随着时间的推移而恶化。然而，鉴于这种疾病是最近才发现的，其潜在的病理生理学生物学尚不清楚，

研究人员证明，功能性PCYT2的水平与人类肌肉健康有关，并影响小鼠和斑马鱼的肌肉组织。

线粒体膜中也富含PE。因此，研究人员研究了肌肉组织中PCYT2消耗如何影响线粒体膜稳态，发现PCYT2消耗确实改变了线粒体功能和肌肉能量学。线粒体治疗方法不足以挽救小鼠的表型。“这促使我们认为一定有一种额外的机制驱动这种病理学，”西克斯说。事实上，研究小组表明细胞膜脂质双层的组织发挥了额外的作用。“这代表了一种新的病理生理学机制，也可能存在于其他脂质相关疾病中，”西克斯说。

“目前关于脂质生物学的知识在很大程度上过于简单化。整个脂质领域可归纳为几个分子家族，例如胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。这是一个巨大且未经探索的分子宇宙，大多数物种在健康和疾病中的功能都是未知的，”西克斯说。通过阐明脂质生物合成途径对肌肉健康的核心影响，Cikes和团队希望强调脂质研究的重要性和发现潜力。Penninger总结道：“我们目前的工作证明了PCYT2介导的脂质合成在脊椎动物肌肉健康中具有基本、特异性和保守的作用，并使我们能够探索新的治疗途径，以改善罕见疾病和衰老中的肌肉健康。”

研究人员写道：“小鼠和人类衰老肌肉中的PCYT2活性下降，基于腺相关病毒的PCYT2递送可改善Pcyt2敲除小鼠和老年小鼠的肌肉无力，为患有罕见疾病和肌肉衰老的个体提供治疗方法。”。“因此，PCYT2在脊椎动物肌肉健康中发挥着重要且保守的作用，将PCYT2和PCYT2合成的脂质与严重的肌肉营养不良和衰老联系起来。”